Expedición de Alonso de Ojeda Alonso de Ojeda, que ya había hecho una expedición en 1499, en la que se embarcaron Juan de la Cosa y Américo Vespucio, decidió continuar con la obra de Enciso y formó una nueva que salió de la Española y hacia enero de 1516 fundó, a orillas del Río Atrato, el segundo intento de asentamiento español en tierra firme, San Sebastián de Urabá. Un poco después, salió de la Española otra expedición comandada por Diego de Nicuesa, que se encontró con la de Ojeda a tiempo para rescatarla de un mal paso. Nicuesa prosigue su expedición por separado, y tras naufragar funda la ciudad de Nombre de Dios, que también fracasó. Vuelve a Urabá con un barco hecho de los restos de los iniciales de la expedición. Allí se le prohíbe el desembarco y se encamina a la Española, desapareciendo en el trayecto. Parece que fue encontrada una inscripción en un árbol, en Cuba, donde decía: «Aquí falleció el desdichado Nicuesa».Al igual que La Antigua del Darién, ya despoblada, San Sebastián de Urabá también es abandonado por sus moradores, que se vuelven a destinos más atractivos como Santo Domingo, o a la misma España, dejando injustamente manchados los nombres de Nicuesa y Ojeda

La Conquista (1528-1538)La llegada de Colón a las Américas a finales de 1492, abrió a la corona de Castilla nuevos mundos que explorar, y conquistar. Desde 1492 a 1510, se dieron las primeras fundaciones de ciudades, como Santo Domingo, y las extintas Cubagua, Antigua del Darién y San Sebastián de Urabá. Los primeros problemas que surgen respecto a la jurisdicción de la corona sobre estas tierras era que los primeros conquistadores a pesar de reconocer la autoridad de los Reyes Católicos, establecían reglas a su acomodo e incluso, en algunos casos, quisieron establecer dominios apartes. Por ello, la corona decidió una política unificada acerca de las Indias:

1). El establecimiento de una autoridad económica para las Indias, que fue la Casa de Contratación de Sevilla, que a su vez otorgaba licencias a los que quisieren cruzar el Atlántico.

2). Que los exploradores autorizados por la Casa de Contratación, se dedicaran a explorar, y nada más, dando informes de lo visto. Para fundar ciudades e integrar el territorio hacía falta una licencia especial. Aunque esto tenía ciertas fallas.

3). Después de estas dos condiciones, la Casa de Contratación arreglaría las leyes de Indias, con la sanción del Rey.

Por eso, en este caso referiremos la conquista a cada una de las campañas de los conquistadores más conocidos.

[editar] Pedro de HerediaA pesar, qua el primer explorador de la costa caribe colombiana fue Rodrigo de Bastidas, el trabajo de Bastidas más bien pertenece al campo de las primeras exploraciones, además de que la condición de Adelantado (la persona autorizada a explorar y conquistar un determinado territorio) le fue conferida a Bastidas posteriormente a la fundación de Santa Marta. Pedro de Heredia continuó el trabajo de Bastidas: explorar las tierras de la costa caribe colombiana.Pedro de Heredia, parte de España con la misión de explorar las zonas al sur de la ya establecida provincia de Nueva Andalucía (Santa Marta). Después de pernoctar por Santa Marta, Heredia continua su periplo al sur, y se encuentra con la desembocadura del Río Magdalena, que ya había sido visto antes por Bastidas, primera arteria fluvial de Colombia. Se acababa el año 1532, y Heredia seguía hacia el sur, bordeando la costa, hasta encontrar un cercado de palos en un montículo cerca de la playaHeredia, estaba acompañado por el afamado cartógrafo Juan de la Cosa, que se había propuesto hacer un mapa general de las Indias. Juan de la Cosa, con su memoria prodigiosa, al entrar con el galeón de Heredia a las cercanías de aquel poblado, algo le recordó a Cartagena, (Murcia, España) y le comentó sus impresiones al Adelantado. Se dice, que por ahí salió el nombre de la actual ciudad colombiana.